Durante la celebración de la víspera de Año Nuevo, una cantante de punk-rock recibe una llamada telefónica diciendo que cuando ocurre un Año Nuevo en cada huso horario, alguien va a ser asesinado y ella será la última.

Tercera entrega de la saga basada en los famosos videojuegos. En esta ocasión, nuestra heroína, Milla Jovovich, junto con los supervivientes de la catástrofe acontecida en la ciudad de Raccoon deben atravesar el desierto de Nevada con la esperanza de llegar a Alaska, antes de que los de la Corporación Umbrella les alcancen.

En México en el momento de la Revolución, Juan, el líder de una familia de bandidos, conoce a John Mallory, un experto de explosivos del IRA huyendo de los británicos. Viendo la habilidad de John con los explosivos, Juan decide persuadirle a acompañar a los bandidos en una incursión en la gran orilla de Mesa Verde. John mientras tanto ha entrado en contacto con los revolucionarios y tiene la intención de usar su dinamita en su servicio.

Una joven le pregunta a un policía para ayudar a encontrar a su hermana desaparecida. Encuentran un medallón, buscado por algunos adoradores del demonio Moloch, una bestia que causa estragos, pero sólo se puede detener con el amuleto.

Dos parejas con su camioneta van el desierto a 80 kilómetros de distancia desde cualquier lugar, están ahí para hacerse una sesión de fotos. Pero tiene un accidente con su automóvil en un barranco y lo pierden. A medida que pasa el tiempo se acaban el agua y los suministros y la desesperación empieza a hacer mella en ellos.